赵王早已恼怒廉颇军队伤亡很多，屡次战败，却又反而坚守营垒不敢出战，再加上听到许多反间谣言，信以为真，于是就派赵括取代廉颇率兵攻击秦军，秦国得知马服君的儿子充任将领，就暗地里派武安君白起担任上将军，让王龁担任尉官副将，并命令军队中有敢于泄露白起出任最高指挥官的，格杀勿论。赵括一到任上，就发兵进击秦军。秦军假装战败而逃，同时布置了两支突袭部队逼进赵军。赵军乘胜追击，直追到秦军营垒。

但是秦军营垒十分坚固，不能攻入，而秦军的一支突袭部队两万五千人已经切断了赵军的后路，另一支五千骑兵的快速部队楔入赵军的营垒之间，断绝了它们的联系，把赵军分割成两个孤立的部分，运粮通道也被堵住。这时秦军派出轻装精兵实施攻击，赵军交战失利，就构筑壁垒，顽强固守，等待援兵的到来。秦王得知赵国运粮通道已被截断， 他亲自到河内，封给百姓爵位各一级，征调十五岁以上的青壮年全部集中到长平战场，拦截赵国的救兵，断绝他们的粮食。

到了九月，赵国士兵断绝口粮已经四十六天，军内士兵们暗中残杀以人肉充饥。困厄已极的赵军扑向秦军营垒，发动攻击，打算突围而逃。他们编成四队，轮番进攻了四、五次，仍不能冲出去。他们的将领赵括派出精锐士兵并亲自披挂上阵率领这些部下与秦军搏杀，结果秦军射死了赵括。赵括的部队大败，士兵四十万人向武安君投降。

武安君谋划着说：“前时秦军拿下上党，上党的百姓不甘心作秦国的臣民而归附赵国。赵国士兵变化无常，不全部杀掉他们，恐怕要出乱子。”于是用欺骗伎俩把赵国降兵全部活埋了。只留下年纪尚小的士兵二百四十人放回赵国。此战前后斩首擒杀赵兵四十五万人，赵国上下一片震惊。

前259年(昭王四十八年)十月，秦军再次平定上党郡。以后，秦军兵分两路：王龁攻下皮牢，司马梗平定太原。韩、赵两国十分害怕，就派苏代到秦国，献上丰厚的礼物劝说丞相应侯说：“武安君擒杀赵括了吗?”应侯回答说：“是。”苏代又问：“就要围攻邯郸吗?”应侯回答说：“是的。”于是苏代说：“赵国灭亡，秦王就要君临天下了，武安君当封为三公。

武安君为秦国攻占夺取的城邑有七十多座，南边平定了楚国的鄢、郢及汉中地区，北边俘获了赵括的四十万大军，即使历史上赫赫有名的周公、召公和吕望的功劳也超不过这些了。如果赵国灭亡，秦王君临天下，那么武安君位居三公是定而无疑的，您能屈居他的下位吗?即使不甘心屈居下位，可已成事实也就不得不屈从了。秦军曾进攻韩国，围击刑丘，困死上党，上党的百姓都转而归附赵国，天下百姓不甘作秦国臣民的日子已经很久了。

如果把赵国灭掉，它的北边土地将落入燕国，东边土地将并入齐国，南边土地将归入韩国、魏国，那么您所得到的百姓就没有多少了。所以不如趁着韩国、赵国惊恐之机让它们割让土地，不要再让武安君建立功劳了。”听了苏代这番话应侯便向秦王进言道：“秦国士兵太劳累了，请您应允韩国、赵国割地讲和，暂且让士兵们休整一下。”秦王听从了应侯的意见，割取了韩国的垣雍和赵国的六座城邑便讲和了。正月，双方停止交战。武安君得知停战消息，自有想法，从此与应侯互有恶感。

这一年九月，秦国曾再次派出部队，命令五大夫王陵攻打赵国邯郸。当时武安君有病，不能出征。前258年(昭王四十九年)正月，王陵进攻邯郸，但战果很少，进展不大，秦国便增派部队帮助王陵继续进攻。结果王陵部队损失了五个军营。武安君病好了，秦王打算派武安君代替王陵统率部队。武安君进言道：“邯郸委实不易攻下。而且诸侯国的救兵天天都有到达的，他们对秦国的怨恨已积存很久了。