出任魏相

合纵再次失败后，魏国开始全面倒向秦国。于是，罢免了主张合纵的宰相惠施，改任张仪为魏国宰相。

此时，秦国虽然已经对外宣布免去张仪的相职，但张仪实际上却是身兼两国宰相，目的是更有效地推行他的连横策略。在此之前，为彻底打开通往中原的通道，张仪曾率军猛攻魏国，攻取了多处战备要地，把魏国的势力赶出了黄河以西。通过多次争夺，秦国已完全掌握了黄河天险，控制了东进中原的要道，进可攻，退可守，对各国威胁很大。

张仪当上魏国的宰相后，秦国便向魏国和韩国借道进攻齐国。齐威王派军应战，顽强抵抗，大胜秦军。

秦国的这场失败，使张仪的连横策略遭受挫折。魏国内部主张亲齐的势力再次抬头。齐、楚两国要求驱逐张仪，魏国也派出使者到楚、赵、燕等国游说，争取合纵。

公元前319年，魏国把张仪逐回到秦国。公孙衍主张合纵，而且得到了东方各国的支持，被任命为魏国宰相。

公孙衍登上魏国相位，标志着东方各国的合纵联盟再次形成。公孙衍说服诸侯，组织起魏、赵、韩、燕、楚五个国家的兵马，联合出兵攻打秦国。但由于各国利害不同，各国君主各有打算，燕国在去函谷关的路上，燕太子被张仪与周氏公主所劝说，率大军返回燕国，楚国因为公子子兰押运粮草，被前去探营的白起，魏苒误打误撞烧毁粮草，楚国被迫撤军，最后公孙衍只有率魏，赵，韩三国攻秦的函谷关。

联军气势汹汹攻到函谷关，遭到秦国出兵反击，结果竟不堪一击，一战而溃。魏国遭受损失较大，转而向秦国请求讲和，于是五国纷纷退兵。秦国乘胜追击，攻打没有求和的赵国。齐国也落井下石，趁机进攻赵国。赵国连遭惨败，大将几乎丧尽，损兵8万多人。“五国伐秦”宣告失败。

再任韩相

公孙衍发动五国合纵攻秦失败后，魏国大臣田需乘机指责、中伤公孙衍。魏襄王不再信任公孙衍，魏国大权接着由田需所掌握。公孙衍在魏国呆不下去了，打算到韩国去。

公孙衍对中伤自己的田需十分不满，于是就向魏襄王建议请齐国公子田文接替自己当宰相。魏襄王同意后，公孙衍到齐国请来了田文，自己则去韩国当了宰相。

这样，公孙衍为韩国宰相，田文为魏国宰相，而且取得齐国宰相田婴的支持，合纵的形势又好转了。

公孙衍虽然被排挤出了魏国，但他的政敌田需等却仍然无法高兴起来。继任宰相田文是惹不起的齐国公子，此时还没有什么知名度，但不久便大放异彩，史称“孟尝君”。

在公孙衍的策划下，新一轮的合纵运动已经紧锣密鼓地展开。秦惠王为此深感不安，决定发兵攻打韩国。战斗打响后，韩国明显不占优势，其他盟国竟然无人发兵相救。

前线日益吃紧，主张和秦连横的韩国大臣公仲朋，建议割地讲和，与秦国一起伐楚。楚怀王听到这个消息，急忙作出 出兵救韩的样子，让战车停满了通向中原的大道。韩国接到报告，非常高兴，立即下令取消了入秦求和的计划。

秦王大怒，下令向韩国发起更加猛烈的进攻。两军相持一年多，韩军被打得大败。公孙衍无力回天，只好逃走。