应该严厉责成三府，暗暗地考核州牧太守县令长，如果有为政残害百姓的人，立即向朝廷揭发，另选清正贤明，能够宣扬法令，爱护百姓的人去代替他们，这样可以不必烦劳国家的军队，却可以使所有的盗贼平息啊!”(陈藩)因为这个得罪了皇帝身边的人，所以被下放到豫章郡担任太守。

后升任大鸿胪，恰逢白马县令李云上疏直言劝谏，桓帝大为震怒，李云应被处死，陈蕃上书救李云，获罪被罢免回家。又被征任议郎，几天之后，升任光禄勋。永康元年，桓帝去世，窦皇后执掌朝政，任命陈蕃为太傅并管理尚书事宜。当时刚遭国丧，还没有确定皇位继承人，各尚书害怕触怒朝中权臣，都假称有病不上朝办事。

陈蕃写信责备他们说：“古人讲究节操，侍奉去世君主的态度如同他还活着一样。现在皇嗣还没有定下来，政事日益紧迫，诸君为什么抛弃国家的苦难不管，在家躺着休息呢?在义已经很亏缺了，哪能谈得上仁呢?”各位尚书惶惶恐怖，都去朝廷办公。

灵帝即皇位后，窦太后再次下诏表彰陈蕃，封陈藩为高阳乡侯，食邑三百户，陈蕃上疏尽力辞让。陈蕃和窦太后的父亲大将军窦武，同心尽力，起用名流贤士，共同参与国家政治。然而桓帝的乳母赵娆，早晚都在窦太后身边，中常侍曹节、王甫等同她勾结，讨好太后。太后信任他们，多次下诏令，给他们封爵授官。

陈蕃常恨这帮人，决心消灭宦官。恰逢窦武也有谋划，陈蕃于是与窦武商量。因为事情泄露，曹节等人伪造太后的命令杀了窦武等人。陈蕃当时七十多岁，听说变乱发生，率领属官和学生八十余人，一起拔刀冲进承明门。王甫当时从宫里出来，于是命令逮捕陈蕃，当日杀害了他。

史官评论说：桓帝、灵帝时期，像陈蕃这类人，都能树立好的风气名声，奔走于艰难险阻之中，和宦官同朝较量高低，结果招来杀身大祸。他们认为逃离尘世是不义的行为，所以多次遭到罢免，仍然不肯离开;以倡导仁德之心为己任，尽管知道这条道路是漫长的，却更加坚定。事情虽然没有成功，但他们的信义，足以扶持民心。