就在桓玄得意时，刘裕派遣刘毅、何无忌、刘道规率兵追至湓口，桑落洲一战，大败江州刺史郭昶之、游击将军何澹之、江夏太守桓道恭等人，进军寻阳。寻阳上控荆楚，下制建康，是长江中游的战略要地，势在必争。

五月，桓玄自江陵急率舟师东下，双方大战于武昌附近的峥嵘州。桓玄所率将士数万，对方不满万人，但却担心吃败仗，常常在座舰旁边停着几艘快船，以备败走，全军毫无斗志。刘毅紧紧抓住战机，乘风纵火，率军奋勇出击，大获全胜。桓玄命人烧毁辎重，连夜狼狈逃去。

桓玄再次逃回江陵城，众人见大势已去，人心惶惶，虽令不行，城内一片混乱。桓玄走投无路，打算逃往汉中投奔梁州刺史桓希。一天深夜，收拾停当，遂率亲近心腹数百人骑马出城西走，刚刚到达城门，左右于黑暗中挥刀向桓玄砍去，没有砍中，秩序顿时大乱，左右心腹互相砍杀，死尸交横于路。桓玄心惊胆颤，勉强逃到船上。

恰在这时，益州刺史毛璩派从孙毛佑之。参军费恬率领二百人护送弟弟毛璠的灵柩来江陵安葬，毛璩之侄毛修之时为桓玄屯骑校尉，趁机骗诱桓玄入蜀，桓玄无计可施，只好同意。船行至江陵城西的枚回洲，毛佑之、费恬突然向桓玄开弓放箭，矢如雨下，幸臣丁仙期、万盖等人急忙用身子挡住，都被射死，桓玄受了轻伤。

益州都护冯迁随着抽刀砍来，桓玄从头上拔下一枚玉导送给他，心惊肉跳地质问：“你是什么人?敢杀天子!”冯迁回答说：“我杀天子的贼罢了!”说完，手起刀落，人头坠地。同时被杀的还有桓石康、桓修等人，桓升被执，斩于江陵城。

桓玄篡晋，是东晋门阀政治的尾声。这个短命政权终于被刘裕推翻。桓玄从称帝到兵败出逃，共经八十天;从称帝到被杀，前后不到半年，死时年三十六。桓玄死后，堂兄桓谦、桓石绥等人仍坚持抗争达五、六年之久，直至晋安帝义熙六年(410)才宣告全部失败，桓氏家族彻底覆灭。