不久，工部右侍郎赵文华受内阁首辅严嵩的推荐，以祭海神的名义，被派往江南督察沿海军务。赵文华是严嵩的义子，为人奸诈骄横。他排挤、陷害忠良，浙江总督张经、浙江巡抚李天宠都先后因其陷害而被杀。如何和这种人搞好关系而不致于误了正事，胡宗宪对此非常清楚。

因此在与赵文华共事的过程中，胡宗宪谨慎小心，有时甚至行事圆滑，最后不仅没有受到赵文华的阻挠，还得到了后者的赞赏。在赵文华的大力推荐下，世宗很快就擢升胡宗宪为兵部左侍郎兼都察院左佥都御史，又加直浙总督，总督浙江、南直隶和福建等处的兵务。此时，胡宗宪可以调遣江南、江北、浙江等省重兵，所掌握的权力要比一般总督大得多，他儿子和他因此也较贪。 

胡宗宪知道自己大展宏图的机会来了。他一方面招揽、重用各种杰出的人才，如重用俞大猷、戚继光等名将，把颇负盛名的文人徐渭招到自己的幕府中来;另一方面，有骁勇善战的将领，还得有训练有素的士兵，胡宗宪支持部下练兵，其中成就最大者当属戚继光训练的戚家军，后来发展为抗倭主力军。在胡宗宪的抗倭斗争中，胡宗宪擒王直、杀徐海，两浙倭患暂告平息。

至嘉靖四十一年(1562年)，胡宗宪主持的抗倭斗争取得了前所未有的胜利，渐次平息浙江的倭患，并开始剿灭福建的倭寇。