正德首辅

正德七年(1512年)，李东阳致仕归乡，杨廷和接任内阁首辅。

张永诛除刘瑾后日益骄满，他捉了一名臂上刺龙的男子作为大功，援用以太监刘永诚之例，企图得封侯爵。

杨廷和说：“刘永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及刘永诚，也不是他自己受的封赏。”张永这才罢休。

彭泽将要西讨鄢本恕时向杨廷和问计，杨廷和说：“凭你的才干，平贼不是难事，该防备的是太早班师。”彭泽后来击杀鄢本恕等，立即班师，而叛军余部又纷纷聚集，无法压制。

彭泽已经动身又留了下来，这才感叹道：“杨公的先见之明，我比不上呀。”

乾清宫发生灾害，杨廷和请武宗避居侧殿，下罪己诏，并求大臣上书直言。借此机会，他和同僚们一起上书，劝武宗早朝，用膳以后，要亲自到祖庙举行祭祀，对两宫太后要更加孝敬，勤于每天的经筵讲习。

又当面建议广开言路，了解下情，收还边疆亢兵，革除侵害百姓的宫市，关闭皇家商店，放出宫内的僧人，减少修建的工程，裁削织造的项目，共十多条，都很切中时要。但武宗没有看奏疏。

不久，杨廷和因父亲去世请奔丧回家，武宗不许。经多次请求才得到允许，武宗派宦官护送他回乡。不久又召他出来，杨廷和多次上书推辞，才得获准。阁臣能为父母完全守丧(丧期三年)，从杨廷和开始。

丧期结束后，杨廷和就应诏入朝。武宗当时正在宣府打猎，派使者回赐杨廷和羊肉、美酒、银币。杨廷和上书致谢，并请武宗回京，武宗未予答复。

杨廷和又与大学士蒋冕骑马到居庸关，想亲自到塞外请求。武宗已命宦官谷大用把守关门，他们只好回来。

武宗命令在他回京时大臣要自做旗帐欢迎，杨廷和拒绝，武宗又派使臣告知自己的意思，杨廷和坚决不听，这才作罢。

当杨廷和执政时，武宗长期不理朝政，放心大胆地在大同、宣府、延绥间游玩，朝廷大事多有缺失。杨廷和未尝不劝，但武宗一概不听。

杨廷和也无法坚持己意，不停地上奏，因此心情忧郁，很不满意，几次称病求退，都未获允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义子钱宁、江彬等人，非常放肆、专横。

杨廷和虽然没被他们压服，但也无法对其有所制裁，他自己也只能稍稍自安于位。

正德十四年(1519年)，御史萧淮告发宁王朱宸濠谋反，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间。

杨廷和请仿效宣宗当年告诫赵王朱高燧的旧例，派遣亲近大臣带前往告诫，并收回其卫队，但使者还没到朱宸濠就已起兵叛乱。

武宗想率兵亲征，杨廷和等竭力劝阻。武宗竟自封官职，化名朱寿，统率京军和各路边防军南下讨，命廷和与大学士毛纪驻京防护。

后因为乾清、坤宁两宫工程完毕，武宗开恩封赏，拟登用杨廷和一子为锦衣卫副千户，杨廷和推辞。当时杨廷和本应起草大将军南征的敕谕，但他不肯起草，武宗心里很恼火。

等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中诰命起草一事时，武宗就以杨廷和偏护本乡人为理由，严厉批评了他。

杨廷和上书谢罪，并请罢免自己，武宗不许。少师梁储等请连自己一齐罢免，也未获准。杨廷和正称病不朝，武宗就传旨南下。

武宗南下以后，两次改定元旦。杨廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后数十次上疏请求武宗回京，武宗都不理睬，回师后后又在通州停下。

杨廷和等列举旧例，请武宗还京，在宫内殿上接受献俘，然后将朱宸濠等正法，而武宗已患病，急令杨廷和等前往通州听命，就在行宫里杀朱宸濠等，然后武宗才回到京城。