迎立世宗

正德十六年(1521年)正月，武宗在郊祀时吐血，被马上拉回宫中，一月后病情加重。当时武宗无子，司礼中官魏彬等到内阁说，太医已无能为力，请拿出万两银子从乡村中招募名医。

杨廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以伦理等级秩序的问题暗示，魏彬等唯唯听命。同年三月，武宗崩。

杨廷和引《皇明祖训》“兄终弟及”为据，请立武宗从弟兴献王长子朱厚熜继统，得到皇太后(孝康敬皇后)准许，由其拟发遗诏，迎候朱厚熜自驻守地安陆(今湖北应山县)回京继位。

杨廷和根据遗诏命太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备。

又传达武宗遗令，裁汰威武营的各团练部队;周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇;废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所;

哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国;豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快马船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散。

又按照武宗遗诏，释放南京被逮捕、关押的囚犯;送回各地进献的女子;停止京城里不急需的工程建设;收回了宣府行宫中的金银宝贝，放回到内库中。这些措施使朝野上下人心大快。

杨廷和总揽朝政三十七日，朱厚熜才入京登上帝位。廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。

廷和说：“以前有了不同意见，你们动不动说是皇上的意思。现在也是新天子的意思?我们一会祝贺新天子即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。”蒋冕、毛纪也相继陈述利害，来人无言以对。

过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽。所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮食达一百五十三万二千余石，那些宦官、义子及奉特别诏命而侥幸做了官的人大半以上被排除了。

朝廷内外都称颂新天子是个圣人，并且称赞廷和的功德。而那些丢了官的人们对廷和恨入骨髓，廷和上朝时有人身带利刃在轿旁窥视。

世宗知道后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和出入。世宗到经筵讲习，廷和负责经筵的事情。编《武宗实录》，也由廷和担任总裁。

廷和以前已被加封为特进，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，武宗还亲自颁布敕令做了表彰。这时，又被加封为左柱国。

世宗再三召见他谈话，对他格外加以慰劳。廷和因此更加想要有所主张，便提拔正直的官员上来，在朝廷中分掌各种事务。

给事中、御史们递上奏章检举了王琼的罪证，王琼被投入京城的大牢中。王琼被逼急了，就上书攻击廷和，来为自己解脱。

法司用奸党的条例判王琼死刑，王琼极力为自己辩护，得以减免罪过，充军边疆。有人怀疑法司断案得到过廷和的示意。

正好石珤以礼部尚书的名义掌詹事府事务，即将改任吏部尚书，廷和又奏请皇上改派他掌管詹事司的诰敕。有人因此说廷和太独断了。

然而廷和认为世宗虽然年轻，但天性灵明，所以他自信可以辅佐皇上致天下于太平，因而事事都有所劝谏。钱宁、江彬虽被杀掉了，可是张锐、张忠、于经、许泰等的官司久不能决。

廷和等人说：“不杀了这些人，国家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖庙的神灵不安，百姓的心里不服，祸乱的根源还算未除，太平政治就不会实现。”世宗于是命令抄没了他们的家产。

廷和又上书请世宗严肃对待上天的告诫，遵循祖上的家训，弘扬孝道，善保身体，教育人民知理行义，自己也要勤于学问，谨慎地发号施令，严明地推行赏罚，任用人要专一，不好听的劝告也要听，亲近好人，节约财用。语言大多正直、切实，世宗的诏书都以赞扬的口吻说可以。