等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中皇帝命令起草一事时，武宗就以廷和偏护本乡人为理由，严厉批评了他。廷和上书谢罪，并请罢免自己，武宗没答应。

少师梁储等请连自己一齐罢免，也没得到批准。廷和正称病不入朝，武宗就传下圣旨，带兵南下了。当时是十四年(1519)八月。

武宗南下以后，两次改定元旦。廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后请求武宗回京的上书总共有几十篇，武宗都不理睬，回来后又在通州停下来。

廷和等列举故事，请武宗还京，在宫内大殿上接受大臣献上的俘虏，然后把宸濠等正法，而武宗已经生了病，急令廷和等到通州接受教导，就在行宫里把宸濠等杀掉，然后武宗才回到京城。

第二年正月，武宗在郊外举行祭祀时吐血，被马上拉回宫中，过一个月病更重了。当时武宗没有儿子。司礼中官魏彬等到内阁说，太医已无能为力了，请拿出万两银子从乡村中招募名医。

廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以皇室的伦理等级秩序的问题暗示他们，魏彬等人唯唯听命。

三月十四日，谷大用、张永到内阁中来，说武宗在豹房中逝世，按照皇太后的命令，已在宫中入殓，现在该讨论谁来即位了。

廷和拿《皇明祖训》对他们说“：哥哥死后由弟弟即位，谁敢坏这个规矩?兴献王的儿子，是宪宗的长孙，孝宗的侄子，已逝皇帝的堂弟，照排行应当立为皇帝。”

梁储、蒋冕、毛纪都赞成，于是派宦官进宫告诉皇太后，廷和等在左顺门外等候。

不多时间，宦官拿着遗诏和太后的懿旨，向群臣作了宣布，一切都和廷和的请求相一致，大事就此确定下来。

廷和于是根据遗诏命令太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备。

又传达武宗死前的命令，裁汰威武营的各团练部队;周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇;废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所;

哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国;豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快马船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散。

又按照武宗的遗诏，释放了南京被逮捕、关押的囚犯;送回各地进献来的女子;停止京城里不急需的工程建设;收回了宣府行宫中的金银宝贝，放回到内库中去。这些措施使朝野上下人心大快。

当时平虏伯江彬在京郊拥有重兵，知道天下人厌恶自己，心里很不安稳。他的党羽都督佥事李琮尤其贪狠、狡猾，这时劝江彬乘机带领家兵起来造反，不能成功就往北跑到塞外去。

江彬犹豫不决。于是廷和打算用皇太后的命令逮捕、杀掉江彬。他和同事蒋冕、毛纪及司礼中官温祥四个人在一起商量。张永侦察到他们的意图，也在宫中秘密做了准备。

司礼魏彬这个人，以前和江彬有关系。廷和认为他软弱，可以胁迫，就题写好武宗灵柩前的旗幡，交给魏彬、温祥及其他宦官张锐、陈严等人，为他们详细说明了江彬造反的罪状，并用危险性后果吓唬他们。