大顺军凿重壕，立坚壁，堵截清军。十一日，清军先用红衣炮轰击，接着大举进攻，相继攻入大顺军阵。大顺军仍顽强奋战，以骑兵300反击，又分兵迂回到清军阵后攻击，但都失败。这时，北路清军由阿济格率领，从山西保德州渡过黄河，进入陕北，围攻榆林。

经十三天激战，潼关失守。李自成见清兵两路夹攻，陕西陷落已成定局，遂被迫放弃西安，经蓝田、商州，走武关，退入襄阳，“声言欲取南京，水陆并进”。三月，大顺军逼走南明将领左良玉，占领武昌，李自成计划乘舟东下，夺取东南作为抗清基地。

但大顺军尚未准备充分，清军分水陆两路突然袭来，李自成仓促弃武昌向东南进发。四月，清军在湖北阳新、江西九江接连大败大顺军，切断其东下去路。李自成见东下已无可能，便掉头向西南进军，准备穿过江西转入湖南。

五月初，大顺军到达湖北通城九宫山麓时，李自成率轻骑20余人登山探路，被当地民兵武装姜大眼杀死，尸首秘密埋葬，自成战死后，农民军悲怒交集，立即扫荡九宫山区，对当地民众予以报复性打击。《明史》也记载，李自成死于湖北通城。大顺军余部称李自成为先帝，其妻高氏为太后，李锦推举李自成三弟李自敬为首领。