史可法在顺治二年(1645年)5月10日，清豫亲王多铎兵围扬州，史可法传檄诸镇发兵援救，刘泽清北遁淮安，仅刘肇基等少数兵至，防守见绌。此时多尔衮劝降，史可法致《复多尔衮书》拒绝投降。副将史德威史可法追随有年，可法收德威为义子，托以后事;二十四日清军以红衣大炮攻城。

入夜扬州城破，史可法自刎不死，众人拥下城楼，大呼曰：“我史督师也﹗”，多铎劝降，可法表示： “城亡与亡，我意已决，即碎尸万段，甘之如饴，但扬城百万生灵不可杀戮﹗”，后壮烈就义。多铎因为攻城的清军遭到很大伤亡，心里恼恨，下令屠杀扬州百姓。大屠杀延续了十天，死亡八十万人，史称“扬州十日”。

史可法死后十二日，其遗体不知下落，隔年，史德威将其衣冠葬于扬州城天甯门外梅花岭。后来全祖望曾写《梅花岭记》描述此事。在围城期间，多尔衮劝降，史可法写就著名的《复多尔衮书》：“今逆贼未服天诛，谍知卷上西秦，方图报复。此不独本朝不共戴天之恨，抑亦贵国除恶未尽之忧。 伏乞坚同仇之谊，全始终之德;合师进讨，问罪秦中;共枭逆贼之头，以泄敷天之愤。则贵国义闻，照耀千秋，本朝图报，惟力是视。”不卑不亢，流传万世。另著有《史忠正公集》。