东路军在杭州稍事休整后，再经泅安、广德、溧阳、句容直逼南京。3月下旬，东路军与北伐军第6军程潜部在南京胜利会师。北伐军的胜利引起了帝国主义的恐慌。3月24日，英国兵舰以保护侨民为借口，猛烈轰击南京下关和栖霞山等地，造成震惊中外的惨案。

时郑洞国率部驻守栖霞山阵地，曾命所部炮兵向英海军坚决回击，1927年5月，郑洞国继续随军北伐，后因病调任总指挥部参议。参加龙潭战役后，由于病情转剧，不得不住进苏州更生医院。同年冬，他病愈出院，闻北伐军正与敌人相持于徐州以北地区，遂辗转经蚌埠前往徐海前线，被总指挥部任命为徐州警备司令部参谋长，后调任第9军教导团团长。

1928年“二期北伐”结束后，国民政府召开全国军事编遣会议，第9军教导团被编散，郑洞国重任第2师第5旅第10团(即改编前的第3师第8团)团长。此后，因国民党内部各派系军事集团间不断发生混战，郑洞国随中央军先后参加了蒋桂战争、蒋唐战争、讨伐石友三以及1930年的中原大战。

1931年夏，盘踞在河南新乡一带的军阀石友三再次拥兵叛乱，郑洞国所在的第2师奉命沿平汉路北上，配合张学良的东北军将其全歼于河北定县一带。不久，广东军阀陈济棠又通电反蒋，第2师奉命星夜南下赶至湖南醴陵，准备进攻广东。广东事变和平解决后，郑洞国调任南京警卫第1师第2旅第4团团长。

未及两月，又被调回正在鄂豫皖苏区与红四方面军作战的第2师，任独立旅旅长。次年秋，红四方面军向川陕地区转移，第2师奉命赴潼关、洛阳一带休整。时郑洞国已改任第2师( 师长黄杰)4旅旅长，率部驻于洛阳。

郑洞国是最早参加抗日战争的国民党将领之一。1933年初，日本帝国主义继“九一八事变”侵占我东北三省后，又夺取热河，继而大举进攻长城各口。在国难日深、全国人民强烈要求停止内战、举国抗日的情势下，蒋介石下令抽调中央军第2、25、83师组成第17军(军长徐庭瑶)开赴古北口对日作战。

在这之前，部队由于天天忙于打内战，早已厌倦了同胞间的互相残杀。能够有一个机会为国家效命疆场，尽军人的守土之责，所有人的心情都为之振奋。3月中旬，日将西义一率第八师团移兵古北口，欲集中兵力一举击破中央军，4月20日至28日，中日军队在南天门一线进行了八昼夜的血战。

郑洞国率第17军2师4旅坚守南天门一线阵地，将士们只能忍饥受冻，在古老的长城上，以血肉之躯与兵力和火力都占绝对优势的日军殊死鏖战。战役期间，郑洞国曾奉命率部撤往后方休整，行军途中忽闻接防的第83师阵地被日军突破，部队伤亡惨重，师长刘戡愤而自戕未遂，形势岌岌可危。

郑洞国心急如焚，立即率部星夜弛返前线，向日军发动反攻。此时我军阵地已大部失守，大批日军蜂拥扑来。郑洞国因兵力单薄，多次反攻失利。在这紧要关头，为示必死的决心，他脱掉军衣，只着白衬衫，提着手枪，亲自率领部队冲锋，官兵们见状士气太增，个个争先与敌拼杀，一时杀声震天，硬是将敌人击退了。