民国十二年(1924年)，吴佩孚处于其一生之中的巅峰时期。9月8日，吴佩孚以“中国最强者”成为首次亮相美国《时代》杂志周刊封面的中国人。民国十四年(1925年)1月1日，吴佩孚抵汉口，吴佩孚不肯入租界，萧耀南不愿其留鄂，1月3日登“决川”舰赴黄州。

民国十五年(1926年)3月11日，湖南唐生智驱逐赵恒惕，30日唐生智军已入岳州，叶开鑫退湖北境，吴佩孚派重兵警戒鄂南，4月19日吴佩孚委叶开鑫为讨贼联军湘军总司令，彭寿莘为湘鄂边防督办，由湘鄂边境向岳州进攻(张其锽、蒋方震劝吴勿对湘用兵，不听)。

民国十五年(1926年)6月28日，张作霖、吴佩孚在北京会晤，联合起来组建北京政府。直奉联合攻下北京南口后，吴佩孚向南进攻广东;张作霖向北进攻北方的国民军。双方企图南北齐下共分天下。7月1日，广东国民政府北伐。北伐军势如破竹，连连得胜。

10月10日攻下武昌城。吴佩孚逃往河南信阳。1927年4月19日，武汉国民政府在武昌举行二次北伐。吴佩孚在国民军和北伐军的夹击下彻底失败，率残部逃往四川托庇于杨森。

下野之后

民国十七年(1928年)初，吴佩孚逃至云雾山笠竹寺。5月邓锡侯部下师长罗泽洲包围笠竹寺，吴佩孚残部被缴械;12月21日四川再次爆发内战，杨森、罗泽洲、李家钰、黄隐联合进攻刘湘，31日吴佩孚自四川绥定通电声明与川乱无关。后因蒋介石的追逼，1931年5月22日在刘湘“保护”下出四川，年底到北平。

民国二十一年(1932年)1月31日到北平定居，吴佩孚受到张学良的优待，以种花、养鸟、著作、研究佛学安度晚年，唯与曹锟交情淡薄，他倡办“救世新教会”，自任教统，江朝宗任副教统，暗地纠集北洋直系势力，乘时局动荡之际，借“抗日”为名妄图再起，此举受到蒋介石指责。

民国二十二年(1933年)1月18日，上海各团体忠告段祺瑞、吴佩孚勿受日人利用，段祺瑞应蒋介石之请南下，吴佩孚仍滞留北平。民国二十三年(1934年)11月2日，吴佩孚和蒋介石在北平黄郛之宴会席上相遇。

民国二十四年(1935年)12月20日，日本侵略者为了分裂中国而搞“华北五省自治”，请吴佩孚上台当傀儡，冀察政务委员会聘吴佩孚为高等顾问。他坚决拒绝。民国二十八年(1939年)12月4日，他因吃饺子被骨屑伤了牙龈，入日本医院治疗。

受日本特务土肥原贤二指使，日本牙医将其杀害。民国二十九年(1940年)1月21日，国民政府于吴佩孚移灵之日，举办了吴佩孚将军追悼大会，蒋介石亲临致祭并送挽联一副：“落日睹孤城，百折不回完壮志;大风思猛士，万方多难惜斯人。”

民国三十五年(1946年)12月16日，国民政府为吴佩孚举行国葬，葬于北平玉泉山，由军事委员会北平行营主任李宗仁主祭，民国军政要员等近万人参加。