抗战时期

1937年全面抗战开始，宋子文公开表明抗战到底的决心，他说：“即使上海和黄河以北均告不守，中国政府亦不愿与日本休战。”抗战初到重庆，任中国银行董事会主任等职。

1940年，宋子文以蒋介石的代表名义常驻美国，为蒋争取美援。

1941年太平洋战争爆发后，宋子文出任外交部长，仍驻纽约。他频繁活动欧美各大国寻求支持和帮助。

1944年2月，宋子文辞去中国银行董事长职务，由孔祥熙接任。12月4日，代理行政院院长仍兼外交部部长。

1945年4月7日，宋子文自重庆赴美国参加旧金山会议，并参与制定联合国宪章。

1945年5月，蒋介石辞去行政院长，宋子文于6月25日接任。

1945年6月30日，宋子文偕外交部次长胡世泽，蒋经国等十四人赴苏联莫斯科同斯大林、莫洛托夫谈判。

7月30日辞去外交部长兼职，专任行政院长。

8月7日前往莫斯科参加第二阶段中苏谈判，在苏联保证支持国民政府统一中国，不给中共以任何援助的许诺下，宋子文作了一系列让步，于8月14日签订《中苏友好同盟条约》，承认外蒙古独立。

1945年12月18日，宋子文成了这一天出版的《时代》周刊的封面人物。

内战时期

1946年，宋子文兼任最高经济委员会委员长，重掌财政经济大权。但由于内战造成国统区通货膨胀情况恶化，宋子文开放黄金外汇市场，以大量抛售黄金吸引游资，反而引发黄金风潮，出现战后经济危机。

政学系、CC系等利用新闻媒介掀起倒宋潮，宋子文被迫于1947年2月提出辞职并获准。

5月11日，宋子文又被免去所兼中国、中央、交通、农民四银行联合总处理事会副主席一职。

1947年4月，宋子文被任命为国民政府委员。9月，国民党六届四中全会上宋再度被选为国民党中执会常委。

9月20日，宋子文被任命为广东省政府委员兼主席。1947年10月1日，宋子文正式赴广东就任。

主政广东期间，宋子文苦心经营警察队、保安队，还发动全省范围的对中共游击队的“全面扫荡、重点进攻”。

1949年1月28日，中共公布“必须立即动手逮捕”的最主要的内战罪犯名单，宋子文紧随蒋介石，排在第2位。

1949年1月20日，宋子文赴南京面见蒋介石。次日，蒋介石下野，宋子文也宣布辞去广东省主席。

24日，宋子文夫妇坐飞机到香港。1949年4月23日，人民解放军攻占南京。

5月16日，宋子文夫妇离开香港飞往巴黎。6月9日，宋子文偕夫人一同飞往美国纽约。

客死他乡

1950年初，宋子文接到蒋介石要他回台湾的急电。

1950年2月，国民党中央委员会常务委员会通过决议，要求他返回台湾，宋子文再次拒绝。

1953年，蒋介石批准开除宋子文的国民党党籍。

1963年2月，宋子文终于接受了蒋介石的访台邀请。他在蒋氏夫妇在台北以北的别墅中住了几天。

他同“未透露姓名的官员”进行了会谈。返美国后，宋子文向哈里曼详谈此行情况，似乎是在试探，看看美国是否改变了支持蒋介石“光复”大陆的态度。

约瑟夫·艾尔索普对哈里曼说：“委员长和蒋夫人对子文深恶痛绝，请他去台湾，只是因为他们认为，他善于分析美国政府的意图。”

退出政坛后，宋子文将大部分时间与经历都花在宋家第二代、第三代身上。

宋子文通常午餐以后散步一小时，不多的娱乐方式是与他的朋友一起打牌。宋子文非常疼爱外孙冯英祥。

1960年1月4日，宋子文在旧金山给冯英祥的英文信件中这样写道，“亲爱的麦克：我现在旧金山，天天都在牵挂着你，不过我很快就会带着许多夏威夷的礼物回来。你喜欢寄给你的照片吗?上面有公公、阿婆、丽莎和其他人那张。吻你。”

1971年4月，宋子安去世以后两年，宋子文与夫人张乐怡再次去旧金山访亲会友。

1971年4月25日当地时间晚上7时许，宋子文在旧金山琼斯大街1250号公寓用晚餐时，因进食导致窒息，突然摔倒，未送到医院便猝然逝世，享年77岁。