2000年7月，任电影《幸福时光》男主角。

2002年在中央电视台、中国电视剧制作中心联合拍摄的电视剧《刘老根》中，担任导演及男主角。9月以赵本山名字命名的“赵本山杯”小品大赛会同中国铁岭首届国际民间艺术节在铁岭举行。

2007年，指导拍摄《乡村爱情2》。同年和宋丹丹合作演出了电影《落叶归根》入围第44届台湾金马奖最佳男主角。

2009年，与黑龙江电视台联手打造大型娱乐剧《本山快乐营》，9月30日凌晨，赵本山在上海突发脑出血入院治疗，后被紧急送往华山医院，其病情被初步诊断为“蛛网膜下腔出血”。经过多位专家精心治疗，半个月左右康复出院。12月，本山传媒与台湾东风传媒，华纳音乐、环球热力兄弟影音在北京刘老根大舞台正式签署合作协议，宣告三家娱乐集团联手，打造华人TOP YOUNG偶像组合。

2010年4月底，赵本山投资并主演了由朱延平执导，宁财神编剧的电影《大笑江湖》。同年5月29日，赵本山获得第三届华鼎之夜最具分量的“中国年度最杰出艺术家成就大奖”。

2011年2月，在“2011年CCTV春节联欢晚会我最喜爱的优秀节目评选”中，赵家班表演的小品《同桌的你》获得了小品类节目一等奖，赵本山已十三度加冕小品王。

2012年，拍摄《乡村爱情小夜曲》，在戏中与80后演员关婷娜饰演"夫妻"。7月拍摄了《乡村爱情变奏曲》并在里面有大量戏份出现。

2013年，拍摄《东北往事》和《乡村爱情7》。6月23日，由农业部等部门主办的中国“美丽乡村快乐行”活动，在黑龙江鸡西密山市白鱼湾镇正式启动。农业部“美丽乡村”创建活动形象大使赵本山带领刘老根大舞台演员，为湖沿村的农民送上了一台“大篷车”文艺演出。

2013年宣布正式退出春晚舞台，留下机会和空间给更多的年轻人。1月30日，赵本山在参与了江苏卫视蛇年春晚的录制，“零片酬”表演小品《有钱了》之后，又做客由郭德纲主持的江苏卫视新节目《郭的秀》，在节目中，赵本山出人意料地表示，将永久退出小品界。7月12日下午，2014年中央电视台

春节联欢晚会新闻发布会在梅地亚中心举行，赵本山被聘任为副总导演，语言节目总监。

 2014年，赵本山早早表达了想上春晚的想法，他说：“第一，我听党的话;第二，我听老百姓的话。要是大家早都把我忘了呢?但如果大家还愿意看我这张老脸，我会奋不顾身。虽然我身体可能是有点问题，但是，不至于倒在台上。”

2015年12月30日，赵本山出席电影《过年好》的发布会，该片由赵本山领衔主演，高群书执导，于2016年大年初一上映。