秦始皇三十七年(前210年)，秦始皇第四次出巡。李斯、中车府令兼符玺令赵高及秦始皇的小儿子胡亥随同前

往。七月，秦始皇到达沙丘时病危，命令赵高写下诏书，派人火速赶往北方边疆，送给在那里监军的大儿子扶苏，让他赶回咸阳主持葬礼。赵高扣留了始皇赐给扶苏的诏书，准备逼杀扶苏，立胡亥为太子。李斯经不起赵高的威逼利诱，最后依从了赵高。赵高、胡亥与李斯一同伪造了秦始皇给李斯的“立胡亥为太子”及要求扶苏与蒙恬自杀的诏书。回到咸阳后，胡亥被立为二世皇帝。赵高任郎中令，掌握大权。秦始皇的12个儿子、10个女儿及不少大臣都被杀死。

秦二世即位的第二年，起义的烈火燃遍了东方各地，李斯多次想找机会进谏，总是见不到二世的面，而赵高却责备李斯父子不能尽职。李斯担心自己的职位不保，便曲意顺从二世的心意，上书请求实行“督责之术”。二世非常高兴，下令严厉地实行督责。收税多的官被认为贤明，杀人多的官被认为忠诚，于是向百姓收税越来越多，被杀的人也越来越多。当时，路上的行人，有一半是犯人，街市上每天都堆积着刚被杀死的人的尸体。

二世深居宫中，不接见大臣,一切公务全由赵高代为处理。每到二世玩到最高兴的时候，赵高便通知李斯进谏，连续几次都是这样。二世非常生气，赵高乘机诬陷李斯，说他想割地封王，又说他的大儿子李由与陈胜等人有来往。二世半信半疑，派人去三川郡调査。李斯得知这个消息，十分害怕。

李斯意识到赵高想把自己置于死地，于是上书揭发赵高的短处,说他迟早要发动叛乱。二世不予理会，但担心李斯会杀死赵高，就把李斯的话全部告诉了赵高。赵高说:“李斯一旦除掉了我，马上就会篡夺国家大权了。”二世将李斯交给赵高査办。赵高给李斯父子加上谋反的罪名，将其宾客和家族全部逮捕。李斯熬不过拷打，招认了下来。他想找机会上书二世进行辩解，但奏书都被扣在了赵高手里。赵高把李斯父子“谋反”的罪状交给了二世，二世十分高兴，连夸赵高能干。不久，李斯和他的次子一起被处死，而且被灭了三族。