李斯是秦朝开国元老之一。他跟随始皇多年，协助始皇统一天下，治理国家，因而在朝中享有很高的声望。赵高看出：只有争取到李斯，篡位之事才有可能成功。为此，他颇费了一番心计。赵高了解到李斯本出身布衣，正是因为不堪卑贱穷困才效命于秦始皇，而今虽然位居三公，享尽荣华富贵，但依然时时为自己的未来担忧，唯恐有一天眼前的一切会化为泡影。于是，他决定从李斯这个性格弱点发动进攻。

赵高径直找到李斯，有恃无恐地对他坦言：“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话，丞相看着办吧!”

李斯大惊，听出了他想篡诏改立的意图。当下断然拒绝，义正辞严地说，“如此大逆不道的话，你怎么说得出口!李斯本来出身低微，幸得皇上提拔，才有今日的显贵。皇上现今将天下存亡安危托付给你我，怎么能够辜负他呢!”

赵高见正面游说无效，便一转话锋，问道：“丞相，依你之见，在才能、功绩、谋略、取信天下以及扶苏的信任程度这几方面，你与蒙恬将军谁强呢? ”李斯沉默半晌，黯然地说：“不及也。”赵高进一步试探道：“丞相是个聪明人，其中的利害关系恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之职必定落入蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗?胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量度量。”

李斯此刻已心乱如麻，经过激烈的思想斗争，他终于向赵高妥协，赵高知计已成，欣喜若狂，马上与李斯合谋，假托始皇之命，立胡亥为太子; 又另外炮制一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁。

扶苏接到诏书后，如晴天霹雳，他失声大哭着，转身回到帐中就要拔剑自杀。蒙恬与始皇素日相交甚厚，对这份意外的诏书产生了怀疑，劝阻道：“陛下而今出巡在外，又没有立定太子，诸公子必定都虎视眈眈，暗含窥伺之心。他委任你我监军守边，足见信任之深。今天忽然派使者送来赐死命令，怎知不是有诈?不如提出恳请，弄清楚再死不迟。 ”

那使者早就受了赵高胡亥等人的指使，只在一旁不断地催促。扶苏虽然早已看出赵高的假诏书。但是，仍然认为秦始皇其父责备他。说道“陛下当年令我监军，已是无立我为太子之心也。今胡亥既定为太子，年最幼，陛下必恐诸公子不服，尤其是我。你我领三十万大军，守边御贼，其势足以谋反，虽陛下神威天降，却也不得不防。陛下赐我以死，正为此也。我一日不死，陛下一日不得心安。 ”

言罢挥剑自杀。蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周(今陕西子长县北)，兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。胡亥听说扶苏已死，就有释放蒙恬的念头。

此时正好遇上蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，赵高本对他积怨已久，同时也担心日后蒙氏重新掌握大权，于是对胡亥进谗言：“先帝本来早就想选贤立太子，就是因为蒙毅屡次阻止才没有实行。这种不忠惑主的人，不如杀之，永绝后患。”胡亥信以为真，就派人把蒙毅拘留在代地(今河北蔚县东北)。

 赵高见障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。由于气候炎热，始皇的尸体已开始腐烂，一阵阵恶臭从车中传出。为掩人耳目，赵高便命人买来大批鲍鱼将臭味盖住， 一行人浩浩荡荡回到了咸阳，这才发丧，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼。太子胡亥称帝，是为秦二世。 赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。