公元215年(建安二十年)，孙权进攻合肥，张辽、李典突击军营，众将没有防备，陈武战死，宋谦、徐盛都不敌逃走，潘璋在后，驰马追上，在马上斩杀宋谦、徐盛军中的二个逃兵，士兵见此，都回头再战。虽然最后都要撤退，但孙权仍十分赞许他，拜为偏将军，领有百校，屯于半州。

 公元215年，孙权攻打荆南，吕蒙率领孙皎、潘璋与鲁肃合兵并进，于益阳与关羽对峙。最后刘备将荆州与孙权平分才平息事件。公元219年(建安二十四年)，孙权再次出征荆州，孙权袭击关羽，关羽退守麦城，吴范预测关羽伪降，孙权于是派遣潘璋与朱然截断守将关羽后路。

于临沮至夹石间，遇上关军，十二月，潘璋部下司马马忠擒获关羽、关平及都督赵累等。孙权便分宜都、秭归二县为固陵郡，拜潘璋为太守、振威将军，封溧阳侯。

公元221年(黄初二年)，甘宁去世，由潘璋兼领其部众。刘备派马良诱降武陵夷民，让其反吴。潘璋等人合共五万人马在大都督陆逊的带领下在夷陵抵御刘备。公元222年(黄初三年)，潘璋的部下斩杀刘备护军冯习等人。蜀汉军队损失惨重。孙权任命潘璋为平北将军、襄阳太守。刘备退守白帝城。潘璋、徐盛等人上书孙权，要求再次进攻刘备。陆逊、朱然、骆统等人表示反对。孙权在经过分析后，决定撤军请和。