公元213年(建安十八年)，曹操出兵 濡须口，朱然在大坞及三关屯备军，被拜为 偏将军。公元219年(建安二十四年)，朱然跟随吕蒙讨伐 关羽，与潘璋在临沮截击关羽，擒关羽、 关平、 赵累。迁昭武将军，封西安乡侯。

后来吕蒙病情严重，孙权问吕蒙：“假如你不能再起来为我效力，谁可以代替你呢?”吕蒙回答说：“朱然胆略、守业都充足有余，我认为他可以代替我接受任命。”吕蒙死后，孙权以符节假朱然，镇守江陵。

公元222年(黄武元年)，刘备东征，攻打 宜都，朱然督领五千人与陆逊合共五万人抗击刘备，与陆逊、 韩当在涿乡大破刘备，朱然攻破刘备前锋，截断刘备后路，刘备于是败走，退还白帝。拜征西军，封永安侯。

此时 徐盛、潘璋、 宋谦都上表说刘备一定可擒，而朱然与陆逊、 骆统认为 曹丕大举结合军队，表面上是帮助我们讨伐刘备，实则上是怀有奸心的，应该谨慎决定计策，召还大军。没过多久，魏军果然出击， 东吴三方受敌。