镇守河西

公元220年(延康元年)，曹丕即位魏王，以曹真为镇西将军，都督雍州及凉州诸军事，追录其前后功勋，进封东乡侯。

当时曹丕开始置凉州刺史一职，任命安定太守邹岐为刺史。张掖人张进挟持太守在酒泉反叛，率军阻拦邹岐赴任。

曹真遣费曜进军讨平张进的叛乱。后回洛阳，升至上军大将军，都督中外诸军事，假节钺，成为曹魏军队的最高统帅之一。

公元221年(黄初二年)十一月辛未，治元多、卢水、封赏等诸胡组成联军在河西作乱，时任镇西将军曹真率领众将进讨诸胡联军，大获全胜，平定河西。

据《魏书》记载，此战“斩首五万馀级，获生口十万，羊一百一十一万口，牛八万”，破胡告檄传到洛阳后，曹丕非常高兴，大笑说：“我在帷幕之内运筹帷幄，诸将在万里之外奋勇作战，其相应若合符节。前后战克获虏，没有如此之多的[6] 。”

此战重新打通了西域和中原王朝往来的道路，次年二月，鄯善、龟兹、于阗王各遣使奉献，曹魏恢复了汉朝在西域的统治。