南下败吴

公元222年(黄初三年)，魏文帝曹丕兵分三路南征孙权，命曹真与征南大将军夏侯尚、左将军张郃、右将军徐晃率领中路大军攻打南郡江陵县。

曹真先是击破吴将孙盛，又令夏侯尚击退了前来增援的诸葛瑾，夺据江陵中洲，彻底包围江陵城。

曹真命令士兵堆土山、挖地道，在城边立起楼橹，向城中放箭。但吴军守将朱然指挥得当，曾攻破两个营垒。

大军围城六个月，吴军粮谷将尽，城破在望，但疫疾大起，孙权重新遣使纳贡，魏军撤退。 之后曹真又转为中军大将军，加给事中。

受诏辅政

公元224年(黄初五年)，吴质入朝，诏曹真与特进以下至吴质所，吴质酒酣，欲尽欢，召优乐，使说肥瘦(曹真肥而朱铄瘦，也就是暗有调侃二人之意)，不止引起了双方的严重口角，更险些酿成流血。

公元226年(黄初七年)，曹丕驾崩，曹真与镇军大将军陈群、征东大将军曹休、抚军大将军司马懿四人受遗诏辅政，魏明帝曹叡即位后，进封邵陵侯，迁为大将军，地位仅次大司马曹休。