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在《三国演义》中，程昱登场于第十回〈勤王室马腾举义　报父仇曹操兴师〉。

当时荀彧初投曹操，向曹操荐贤，他评价程昱为“兖州贤士”，曹操于是礼聘当时在山中读书的程昱出仕。程昱面见曹操时，又向曹操推荐郭嘉。

小说中，程昱是曹操手下其中一名重要的谋臣。如正史一般，程昱跟从曹操以来，参与了攻打吕布、袁绍、刘备、孙权的大部份战事，一直出谋献策，表现出众。

在第二十三回中，曹操接见名士祢衡，向其炫耀手下文臣武将时，曾说“荀彧、荀攸、郭嘉、程昱，机深智远，虽萧何、陈平不及也”，可是祢衡却评价程昱“可使关门闭户”而已。

刘备投靠曹操时，程昱曾劝曹操杀掉刘备，但曹操在听过郭嘉的意见后，决定放过刘备，其后更借给军马，遣刘备追击袁术，让刘备有机会重新独立。

第二十回中，程昱劝曹操乘着挟帝的威势行“王霸之事”;但于第二十四回却谏曹操勿行废立之事，避免失众望而启兵端。

曹操在徐州击溃了刘备军后，想招降独守孤城的关羽，张辽自荐为使。