2007年6月，得到陈凯歌导演钦点，出演电影《梅兰芳》中梅兰芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角(片中改名为朱慧芳)，在梅派传人胡文阁老师的指导下学习京剧表演，用六个月的时间演了七场戏，终获剧组的肯定。

2008年4月，在古代爱情悲剧《孔雀东南飞》中饰演儒雅书生焦仲卿，演绎出一个在古代封建家庭里成长的青年男子在爱情面前表现出的渴望、挣扎以及无奈。同年9月，北京金泽太和国际文化交流有限公司被华谊兄弟并购，曾经与其签约的潘粤明自此成了“个体户”，一直没有再签经纪公司。

2009年5月13日，潘粤明在福建屏南拍摄电影《为你而来》时发生车祸，造成肺部受挤压破裂，一度被下病危通知，经过几个月的休养，伤势痊愈并重新开始工作。9月，为电影《阿童木》中搞笑形象的家居机器人奥伦配音。10月末，首次挑战喜剧电影，在《花田囍事2010》中饰演一位暴力书生，与几位老资历的香港电影人同台飙戏。

2010年4月，在车祸后接拍了首部电视剧《盘龙卧虎高山顶》，在剧中与刘涛再度合作。同年携手董洁出演《新萍踪侠影》，并共同参演《建党伟业》。

2011年，尝试从“小生”向“硬汉”转型，在《帝国秘符》的拍摄中一改往日的文雅形象。

2013年，潘粤明一连接拍了三位导演的电影处女作：《大嘴巴子》、《脱轨时代》和《怒放之青春再见》，于同年成立了自己的工作室。

2014年3月7日，与张静初、吴克羣、朱珠主演的电影《脱轨时代》在中国上映，饰演刘光芒。

2015年，出演话剧《只因单身在一起》，这是潘粤明是首次出演话剧。

2015年，参演电影《探灵档案》，电影中所饰演的是“变态老师”。纯爱轻喜剧电影《在北极说爱你》正式公布男一号将由实力影星潘粤明出演。12月18日，作为嘉宾出席了第十五届电影频道出品电影百合奖颁奖典礼。