宋元丰初(1078)，知开封府，受祥符县令李纯案牵连，被贬知濠州、沧州，不久被召还。时神宗念及宋与契丹通好80余年，想写一本关于盟誓、聘使、礼币、仪式方面的书，认为此事非苏颂莫属。仅年余，即成《鲁卫信录》。

宋元祐初(1081)，升刑部尚书，旋任吏部尚书兼侍读。吏部韩公廉，精通算术，苏奏请任用，同他合作制造了“水运仪象台”，既可司晨，又可观察天象。后任翰林学士承旨，尚书左承，右仆射兼中书门下侍郎。

82岁病逝。颂为相时，严格执行典章制度，要求百官守法，忠于职守;量才用人，杜绝不正之路;防止边将邀功生事;虽位极权贵，而奉养如寒士。一生好学，天文、地理、历算、音乐、医药无所不通，尤精于典故，朝廷每有新的典礼制作，必请苏颂审查。

著作有《鲁卫信录》、《苏颂集》72卷、《图经本草》一卷、《略集》、《新仪象法要》等。其《图经本草》是当时最新最全的药物志和药物图谱，李时珍推崇它“考证详明，颇有发挥”。