治理蜀地

627年(贞观元年)，高士廉升任侍中，封义兴郡公。后来，黄门侍郎王珪将密奏托付给高士廉，让他呈递给唐太宗。高士廉却将密奏扣下，因此获罪，被贬为安州都督，后调任益州大都督府长史。

当时，蜀地民俗轻薄，百姓都害怕鬼怪而厌恶病人，对病情危重的父母，大多不亲自伺候，用棍棒挑着食物，远远地递给他吃。高士廉到任后，因势诱导，使得风俗得以改观。

高士廉还在秦时李冰疏浚的汶江之外，又挖掘一条新渠，让蜀地百姓大获其利。此外，他又用空闲时间组织诗文辞赋之会，还让儒生研讨儒家经典，勉励青年学生，以致蜀中蓬勃办学。

累居要职

631年(贞观五年)，高士廉回朝，任吏部尚书，进封许国公。高士廉善于鉴别人才，又熟悉门阀之事，凡是他任用的官员，无不称职。635年(贞观九年)，唐高祖驾崩。高士廉以代司空之职，负责皇陵事宜，不久加封特进、上柱国。

当时，山东士族性好矜夸，虽已没落，仍依仗祖辈地位，嫁女之时多要聘礼。太宗认为此事有伤教化，遂命高士廉与御史大夫韦挺、中书侍郎岑文本、礼部侍郎令狐德棻等人刊正姓氏，编撰《氏族志》一百卷。《氏族志》编修完成后，高士廉被加封为同中书门下三品。

638年(贞观十二年)，高士廉以佐命之功，封申国公，世袭申州刺史。不久，高士廉升任尚书右仆射，后代理太子少师，主管选用官吏之事。642年(贞观十六年)，高士廉加授开府仪同三司。 

643年(贞观十七年)，唐太宗将高士廉的画像挂在凌烟阁上。不久，高士廉上表请求致仕。唐太宗免去高士廉尚书右仆射之职，让他以开府仪同三司的身份代行中书门下职务。645年(贞观十九年)，唐太宗东征高句丽，让皇太子李治监国，留守定州。高士廉被任命为太子太傅，主持朝政。

去世

646年(贞观二十年)，高士廉患病，在唐太宗登门探望时，谈起自己的一生经历，哭着与太宗诀别。

647年(贞观二十一年)正月，高士廉病逝，终年七十二岁。追赠司徒、并州都督，谥号文献，陪葬昭陵。

649年(贞观二十三年)，唐高宗继位，追赠高士廉为太尉，并将他的灵位放在唐太宗的宗庙中。