陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军，徐嗣徽、任约等单舸逃走。陈霸先围攻石头城，断其汲水道路，城中无水，北齐将柳达摩遣使向陈霸先求和，陈霸先遂与齐结盟，签订和约。徐嗣徽、任约随柳达摩奔北齐。陈霸先随即遣将攻占姑孰。

次年（556年）正月，遣陈蒨、周文育攻克吴兴（今属浙江），杜龛败死。王僧智等奔齐。二月，攻克会稽（今浙江绍兴），斩扬州刺史张彪。至此，除江州刺史侯填占据江州、豫章外，僧辩余部悉平。

南定萧勃

太平二年（557年）二月，梁曲江侯萧勃在广州反陈霸先，举兵北伐。过五岭至南康（今属江西），以郢州刺史欧阳頠及其部将傅泰、萧孜（萧勃侄子）为前军，至豫章，分屯要点：欧阳頠屯苦竹滩（今江西丰城西南），傅泰据蹠口城（今江西南昌南）。

南江州刺史余孝顷在新吴（今江西奉新西）举兵响应萧勃，以其弟余孝劢守郡城，自率军出豫章据守石头，与萧孜会合。陈霸先派平西将军周文育率军进击。周文育至豫章后，即以军主焦谯僧度袭击余孝顷，尽夺其上牢所泊船只，于豫章立栅固守。

周文育军粮尽，诸将欲退，文育不许，遣使送出临川（今江西南城）内史周迪，周迪允送粮食。于是周文育以旧船运老弱，顺流而下，烧豫章栅栏佯退。余孝顷见之，不设防备。周文育军由小路日夜兼程，占据芊韶（今江西丰城东北）。

芊韶上游有欧阳颇、萧孜．下游则有傅泰、余孝顷、周文育据中筑城，切断敌军联系。欧阳頠等人大惊，退入泥溪（今江西新干西南）。周文育派严威将军周铁虎等袭俘欧阳頠。又派其将丁法攻俘傅泰。萧孜、余孝顷军闻讯退走。

三月，萧勃在南康得知欧阳頠等兵败，军中惊慌，其部将陈法武、谭世远于始兴（今广东广州韶关北）斩杀萧勃，持其首级降梁。四月，萧孜、余孝顷仍据石头抵抗。陈霸先遣平南将军侯安都协助周文育攻之。侯安都潜师夜烧其船舰，

周文育率水军、侯安都率步兵协同进攻，萧孜出降，余孝顷逃新吴。陈霸先以欧阳頠为衡州刺史，并派其征讨岭南，欧阳頠子欧阳纥克始兴，頠至岭南，诸郡皆降，遂克广州。五月，余孝顷亦降。

挫败王琳

陈霸先立萧方智为帝后，王琳不服，于太平二年（557年）五月，大治船舰，将攻陈霸先。六月，陈霸先命平西将军周文育、平南将军侯安都等领水军2万会师于武昌（今属湖北武汉）征讨王琳。

十月，侯安都进抵武昌，王琳部将樊猛弃城退走。周文育军由豫章（今江西南昌）进至武昌，与侯安都会师，得知陈霸先废萧方智自立为帝，侯安都认为师出无名，又因两将并行，不相隶属，部下交争，以致围攻郢州（今湖北武汉）不克。

王琳军进至弇口（今湖北武汉西南），侯安都乃撤围移军至沌口（今武昌），仅留沈泰守汉曲（即汉口），侯安都遇风不得进，与王琳军对峙数日后交战，侯安都军大败。周文育、侯安都等均被俘，仅沈泰退走。

王琳军移驻郢州，又派部将樊猛袭占江州（今江西九江）。

永定二年（558年）正月，王琳率兵10万进至湓城（治所江州，今江西九江），驻扎白水浦（九江西），北江州刺史鲁悉达据地自保，控制中流，王琳欲东下，不敢，乃向北齐求援，请立梁永嘉王萧庄返江南，即帝位，改元天启。

萧庄以王琳为梁侍中丞相、录尚书事。六月，陈霸先再遣侯填、徐度率水军攻王琳，又另派谢哲前往游说。八月，王琳同意退军湘州（今湖南长沙），陈霸先召众军还驻大雷（今安徽望江）。

建国去世

萧方智在位期间“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陈霸先控制。梁太平二年（557年）十月，梁敬帝萧方智禅位于陈霸先，如释重负，南梁灭亡。

陈霸先称帝，改元永定，国号陈，是为陈武帝。史称南朝陈。

陈永定三年（559年）六月十二日，武帝生病。六月二十一日病逝。遗诏追临川王陈蒨入纂大统。八月甲午，群臣上谥号曰武皇帝，庙号高祖。丙申，葬万安陵今南京郊区。

陵墓被掘

据史书记载，陈亡后，陈霸先政敌王僧辨之子王颁，纠集其父旧部，夜掘陈武帝陵，破棺焚尸，并将骨灰倒于池塘中，命上千人喝掉，极尽污辱，万安陵被彻底掘毁，成为轰动一时的大事。后世文人过此，莫不感慨万端。