景龙四年(710)六月，中宗被韦皇后和女儿安乐公主毒杀。少帝李重茂即位，改元唐隆。起初，宰相十几人集体商议并由上官婉儿执笔的中宗遗诏是，由韦后以皇太后临朝称制，而以时为安国相王的李旦加太尉参谋辅政。

后来，韦后的党羽认为不应该用相王辅政，实际上是韦后想仿效武则天把持朝政，把相王当作了一大障碍，是对曾经做过大唐皇帝和皇嗣的李旦心怀疑忌。李旦本来有中宗顾托遗志，而在韦后自怀私心剥夺其辅政权力的时候，他也从没有正面争锋，一如既往地恭俭退让，避免遭到已经把持了朝政的韦后的陷害。

这说明，李旦在躲避政治斗争旋涡的冲击时，具有寻常人不曾具备的高超本领。由于倒行逆施，韦后最终走上了末路穷途。李旦的三子李隆基、妹妹太平公主等联络禁军将领拥兵入宫，将韦后诛杀，废黜少帝李重茂，拥立李旦重新登基。

开元四年(716)六月二十日，太上皇李旦崩于太极宫内之百福殿，年五十五。十月，葬于桥陵(今渭南丰山)。庙号睿宗，初谥大圣贞皇帝，天宝十三载(754)，改谥曰玄真大圣大兴孝皇帝。