远征西亚

1253年六月，蒙哥命弟旭烈兀率大军十万西征。旭烈兀的西征军从漠北草原出发，1256年大军渡过阿姆河后所向披靡，先攻灭波斯南部的卢尔人政权，1256年攻灭位于波斯西部的木剌夷国（阿萨辛派），1258年灭亡巴格达的阿拔斯王朝，1260年3月1日，灭亡叙利亚的阿尤布王朝，并派兵攻占了小亚细亚大部分地区。

攻占叙利亚后，旭烈兀西征军兵锋抵达今天地中海东岸的的巴勒斯坦地区，即将与埃及的马木留克王朝交战，此时旭烈兀得到使者带来的帝国最高统治者蒙哥在四川去世的消息，于是只派先锋怯的不花率不到一万军队驻守叙利亚，自己率大军开始东返。

1260年9月3日，埃及马木留克王朝趁着旭烈兀攻率主力东返，攻占叙利亚，杀怯的不花，旭烈兀愤怒至极，本想率军继续西征，但此时他和钦察汗国的别儿哥汗因为争夺阿塞拜疆爆发了战争，只好结束西征。

旭烈兀东返途中得到忽必烈和阿里不哥争位的消息，于是留在西亚，自帝一方，并宣布支持忽必烈，后来被忽必烈封为“伊儿汗”，西亚的伊儿汗国从此建立。

进攻南宋

1258年，蒙哥、其弟忽必烈和大将兀良合台分三路大举进攻南宋。1258年农历七月，蒙哥亲率主力进攻四川，一路所向披靡，攻克四川北部大部分地区，1259年初，在合州（今重庆合川区）钓鱼城下攻势受阻。数月不能攻克，1259年8月11日，蒙哥因病去世于合州钓鱼山，一说重伤而死 ，享年五十岁。

蒙哥突然暴毙，甚至急促到没有在临终前留下遗诏确定继承人，导致了此后忽必烈与阿里不哥为争夺汗位而内战五年，正常情况下，没有太子的君主在知道自己可能即将不行的时候必定会留下遗诏确定继承人，譬如秦始皇就是如此，蒙哥如果是患急病或伤重不治，那么他就有足够的时间下达遗诏，就绝不会在死前不确立继承人，所以蒙哥是被宋军飞矢直接击毙或意外落水而死的可能性极大。

据说临终前留下遗言，将来若攻下钓鱼城，必屠杀全部军民百姓（此事《元史》《新元史》《史集》均无记载，应该是野史传闻，此三本史书记载的蒙哥是病逝，和钓鱼城无关）。不过，后来钓鱼城于1279年投降时，忽必烈赦免了所有军民。

蒙哥去世前虽未能灭南宋统一天下，但是他的去世，对当时的世界格局，有极大的影响，蒙哥去世导致了旭烈兀统帅的第三次蒙古西征被迫中止，而且，蒙哥去世以后即爆发了其弟忽必烈与阿里不哥继位之争，最终导致大蒙古国（蒙古帝国）的分裂。

1259年8月11日，蒙哥病逝。

1266年十月，太庙建成，制尊谥庙号，元世祖忽必烈追尊蒙哥庙号为宪宗，谥号桓肃皇帝。

1271年十一月，忽必烈将国号“大蒙古国”改为“大元”。