终于，在至正十一年(1351年)，由刘福通等红巾军引爆元末农民起义，顺帝派枢密院同知赫厮、秃赤率6000蒙古精锐阿速军及各路汉军前往镇压，但对阵时见红巾军声势浩大，急呼“阿卜!阿卜!”(跑)，根本无力镇压。

史载“至正十一年寇起淮南，凡浙西、江东南、湖南北，以闽、蜀之地，凡城所不完者皆陷” ，元朝在许多地方的统治机构瘫痪，陷入土崩瓦解的绝境。

顺帝也不再有至正之初的那种勤政朝气，开始宠幸佞臣康里人哈麻，但仍然过问政事。顺帝问责脱脱：“汝尝言天下太平无事，今红军半宇内，丞相以何策待之?”脱脱汗流浃背。脱脱面临元末农民起义的乱局，一方面加紧防汉措施，军机一概不让汉人与闻 ;一方面依赖地主富豪的捐献及其组织的“义兵”来对抗红巾军，造成了元末军阀混战的恶果，同时，脱脱在至正十二年(1352年)八月亲自南下督师，镇压徐州的芝麻李红巾军，九月破徐州，屠其城。

到至正十三年(1353年)底，红巾军一度转入低潮。以顺帝为首的元朝统治者忘乎所以，为脱脱建生祠于徐州(当时已改名武定州)，立平寇碑，又封赏各有功将领。此时元廷开始商议立高丽贡女奇皇后所生的爱猷识理达腊为皇太子，脱脱对此有微词，哈麻趁机挑拨离间，为元宫廷的内乱埋下伏笔。

至正十四年(1354年)正月，张士诚崛起，在高邮建立大周政权，同年九月，顺帝再命脱脱出师，不仅包括蒙古、汉军，还囊括了西域、吐蕃、高丽等地的军队，号称百万之众。张士诚无力支架，只能死守孤城高邮。哈麻利用脱脱不在朝，又进谗言诬陷脱脱及其弟也先帖木儿，顺帝听信了哈麻等人的话，下令削脱脱兵权，安置淮安路。

脱脱深受忠君思想影响，接诏后便交出兵权，而他所统率的“大军百万，一时四散”，红巾军势力大振，元朝官军再也无力组织起来镇压起义了，只能依靠地主武装。脱脱全家被流放，他本人先后被安置于淮安路、亦集乃路、云南镇西路，至正十五年(1355年)十二月在流放云南的途中被哈麻矫旨杀害。

宫廷内斗

自脱脱被逐杀以后，顺帝彻底堕落，他受哈麻蛊惑，声色犬马，沉溺密宗，修炼所谓“男女双修之术”，还在宫中建清宁殿，绕殿一周建百花宫，每五日一移宫，朝政则交给皇太子爱猷识理达腊。 至正十六年(1356年)，哈麻企图让顺帝禅让于皇太子，被其妹夫秃鲁帖木儿捅给顺帝，顺帝大怒，说：“朕头未白，齿未落，遽谓我为老耶?”遂贬斥哈麻。

此后又有朴不花、搠思监等搅乱朝政。史载“是时天下多故日已甚，外则军旅烦兴，疆宇日蹙;内则帑藏空虚，用度不给;而帝方溺于娱乐，不恤政务”。当时元朝已丧失半壁江山，就连都城也处于危机之中。至正十八年(1358年)十二月，蒙元陪都上都被破头潘、关先生所率的红巾军攻破，宫阙被焚，此后元顺帝停止了每年到上都避暑的传统。

至正十八、十九年，由于农民起义导致漕运断绝，大都发生饥荒，饿死数十万人。这一状况直到张士诚降元运粮才有所好转。至正二十年(1360年)十二月，漠北阳翟王阿鲁辉帖木儿起兵作乱，直逼上都，并遣使告诉顺帝：“祖宗以天下付汝，汝何故失其太半?盍以国玺授我，我当自为之!”次年被镇压。

此时奇皇后与皇太子渐萌异心，企图让顺帝禅位。他们害死了反对内禅阴谋的左丞相贺惟一，又以宦官朴不花、丞相搠思监为倚靠，赶走直言进谏的陈祖仁、李国凤等大臣，逐渐控制了朝廷。外部则是元廷倚赖镇压红巾军的察罕帖木儿(后由扩廓帖木儿(即王保保)继承)与孛罗帖木儿两支军阀相互争抢地盘，中原大地民不聊生。

至正二十三年(1363年)，受皇太子一党陷害的顺帝母舅老的沙出奔大同的孛罗帖木儿大营，皇太子一党追索不成，要求顺帝讨伐孛罗帖木儿，至正二十四年(1364年)四月和七月，孛罗帖木儿两度进攻大都，先迫使顺帝交出朴不花与搠思监，将其杀死，后又使顺帝拜他为右丞相，并赶走了皇太子爱猷识理达腊。皇太子逃到太原的扩廓帖木儿大营中，元朝一度呈现两个朝廷的局面。

孛罗帖木儿当政之初，杀掉了秃鲁帖木儿等教顺帝淫乐的奸臣，赶走宫中的西番僧侣，裁汰宦官，减省钱粮，一度颇有作为，但后来秽乱后宫，酗酒杀人，而且在皇太子一方来攻时，吃了几个败仗，顺帝也对孛罗帖木儿极其不满，命威顺王子和尚伺机暗杀孛罗帖木儿。

至正二十五年(1365年)七月二十九日，孛罗帖木儿入宫时被杀手徐士等人刺杀于延春阁李树之下。刺杀行动进行时，顺帝躲在密室内，约定事成则放鸽铃声。听到鸽铃声后，顺帝走出密室，下令民间杀尽孛罗帖木儿的部下(即所谓“川军”)，同时命人将孛罗帖木儿的人头装进匣子里，送到太原的皇太子处。[8] 至正二十五年(1365年)九月，扩廓帖木儿护送皇太子还京，顺帝任命老臣伯撒里为右丞相，扩廓帖木儿为左丞相，宫廷内斗告一段落。