汇集了共约250 多条支流，西岸支流比东岸多而长，形成巨大的不对称树枝状水系。水量丰富，近河口处年平均流量达1.88万立方米/秒。密西西比河为北美洲河流之冠，与其主要支流加在一起按流域面积计算，是仅次于南美洲亚马逊河和非洲刚果河，位居世界第三流域面积(约310万Km²)的大河。

密西西比河作为高度工业化国家的中央河流大动脉，已成为世界上最繁忙的商业水道之一。这条曾经难以驾驭的河流流经北美大陆一些最肥沃的农田，如今已经由人类控制并加以利用。密西西比河有两个旁支——东面的俄亥俄河和西面的密苏里河。

密西西比河主干长3,780千米，仅居世界第20位。密西西比河流量约为17,000立方米/秒(600,000立方尺/秒)，居世界第8位。密西西比河流域范围很广，众多的支流，联系着大半个美国的经济区域。密西西比河干流流经的各州总计10个：明尼苏达州、威斯康星州、艾奥瓦州、伊利诺伊州、密苏里州、肯塔基州、田纳西州、阿肯色州、密西西比州、路易斯安那州。而整个水系流经美国本土48州中的31个州，加拿大的两个州。其中的威斯康星河最后流经的湖一半在威斯康星，一半在密歇根。