密西西比河两岸地形低矮，湖泊密布，是联系美国内地与东北部的通道。尽管密苏里河发源于落基山脉高地，但流域内大部分地势平坦或微有起伏。俄亥俄河大部处于中央低地，高程在150m以下，东部与阿巴拉契亚山地相接。

密西西比河干流流经中央低地，中游河段河面宽阔.下游河道迂曲，河宽达2500～3000m，水势平稳。由于泥沙不断在河口堆积，自1898年以来，河三角洲平均每年向诲延伸30m，形成宽约300km，面积达3.7万km的三角洲。三角洲地区地势低平，河堤两岸多沼泽、洼地，河口分成6个汉流向外伸展，形如鸟足，有“鸟足三角洲”之称。