西域都护府的西域都护是汉代西域官阶最高的官职。在西汉，都护是加在其他官号上的职称，普遍由骑都尉兼领，领二千石俸;东汉年间为单任官职。姓名见于史册的有十人。宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇。至新莽末(公元23年左右)，西域乱，李崇没于龟兹，遂罢都护。东汉光武帝建武二十一(公元45)，西域十八国请复置都护，光武帝不许。明帝永平十七年(公元74)，始以陈睦为都护。

次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护。和帝永元三年(公元91)，将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城(今新疆库车附近，其址未详)。十四年，班超还洛阳，继任者有任尚、段禧。安帝永初元年(107)，西域乱，征禧还，自此不复置都护。至延光二年(123)，以班勇为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。西域都护府的设立，标志着西域正式纳入汉朝的版图，中央政权在这里开始行使主权。

西汉政府在西域设立行政管理机构、任命官员，派兵驻守并屯田，统计当地户口，推行汉朝的政令等等，都是国家行使主权的重要内容，它由此奠定此后历代中央政权管理西域的基础。西域都护府的设立，打破了西域各地小国林立、互不往来的隔离状态，造就了在中央政府的统一管理之下，西域各地相互交流的日益增多，增进了西域诸城邦国、各民族间的相互了解与信任，同时也增进了西域与内地的密切联系，增强了西域各地对中央政权的认同。

西汉末年至东汉初年，西域局势发生动荡，但西域一些小国仍派人至中原，请求中央政府派遣西域都护，反映了西域诸国对中央政权的信赖与对中央政权的忠诚。甚至在东汉灭亡以后，魏晋南北朝时期，西域许多城邦国仍保留着汉朝颁发的印信。

由于汉朝拥有发达的农业、手工业和商业，因而在统一西域后，西域都护府对西域经济与社会的发展产生了重要影响。中原地区先进的生产技术、生产经验及熟练的劳动人手，都给西域地区带来了新的因素，从而促进了西域本地经济的发展。西域与中原地区的经济也有着很强的互补性，西域都护府的设立，更是保证了丝绸之路的畅通无阻，它使西域与中原的经济之间产生了持久而良性的互动，从而使西域地区的区域经济纳入到整个汉朝的经济体系之中。

随着西域都护府的建立，西域与中原地区的文化交流也日益增多，中原地区的文化制度对西域产生了很大影响，如龟兹王绛宾从中原返回龟兹后，将中原的礼仪制度带回龟兹并加以实施。而西域地区的音乐、舞蹈也传入内地，从而丰富了中华文化的内涵。